与威尔逊病同行 由患者主导的威尔逊病（肝豆状核变性 / ATP7B 铜中毒）知识库：症状、诊断、终生铜螯合治疗、低铜饮食、妊娠、副作用与家庭生活——每条解答均给出同行评议参考文献。
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治疗螯合治疗神经症状副作用

为什么威尔逊病的神经症状在开始螯合治疗时可能会先加重？

矛盾性神经症状加重影响相当一部分开始螯合治疗的患者——尤其是使用青霉胺时——通常持续数周至数月，但部分患者的症状可能无法完全恢复到基线水平。

由 Living with Wilson 团队撰写 · 最近一次审阅 2025-06-14

医生警告你一件听起来很令人担忧的事：用于治疗威尔逊病的药物，可能在让你好转之前先让神经症状加重。这被称为矛盾性神经症状加重，它是真实存在的，已被医学界认识到——尽管令人非常不安，但专科医生会专门监测这一现象，因为它是可以处理的。以下是发生了什么、为什么会发生，以及你应该提出哪些问题。

「矛盾性加重」是什么意思？

当一种治疗暂时使其针对的疾病加重时，临床医生称之为矛盾效应。在威尔逊病中，这个词指的是开始螯合治疗后，神经症状出现或加剧——震颤、构音障碍（言语不清）、肌张力障碍、协调或吞咽困难、精神变化。1 矛盾之处在于：药物正在对肝脏发挥作用（铜被动员并排泄出去），同时却在神经系统中造成损害。

这并不意味着治疗方向是错的，也不意味着你的医生犯了错误。这是螯合治疗作用机制本身所固有的一种已知生物学并发症。

为什么会发生这种情况？

目前被最广泛接受的解释涉及铜的重新分布。像青霉胺这样的螯合剂与体内的铜结合，促进铜通过尿液排出。在治疗早期，随着铜从肝脏储存中被快速动员，在排泄之前，游离铜会短暂地涌入血液。2 大脑对这一涌入格外脆弱：铜穿过血脑屏障，沉积在或重新分布于脑组织中，这种额外的铜暴露会急性加重神经功能障碍。

第二种机制涉及氧化应激。血液中松散、未结合的铜会产生有害的自由基，MRI和生化研究的证据表明，神经症状的加重与大脑中可测量的氧化应激标志物升高相关。3

青霉胺引起矛盾性加重的风险似乎远高于曲恩汀。研究报告显示，在开始使用青霉胺的神经型患者中，10%–50%出现神经功能恶化，这一宽泛的范围反映了不同研究对「加重」定义的差异。4 曲恩汀，以及更大程度上的锌剂，引起这一并发症的频率似乎较低，但任何降铜药物都不能完全排除这种可能性。Litwin等人2023年在《肝脏病学杂志》上发表的一篇评论认为，该领域对于什么构成早期神经症状加重的确切界定仍缺乏共识，这使得不同研究的比较存在困难——但这一现象本身不存在争议。5

会持续多长时间？

这是患者最迫切想得到答案的问题，而诚实的答案是：因人而异，且并非总是可逆的。

对于大多数出现轻至中度加重的患者，随着体内总铜负荷的下降，神经功能会在数周至数月内趋于稳定，然后开始改善。开始使用青霉胺后出现加重、后来改用曲恩汀或锌剂的患者，有时预后更好，但这种转换本身也需要谨慎处理。6

令人清醒的现实是，一部分患者——尤其是在开始螯合治疗时已有严重神经症状的患者——无法恢复到治疗前的基线状态。在一些已发表的病例系列中，开始螯合治疗后出现永久性神经功能下降的情况已被记录在案。这正是初始治疗的时机和选择是一个关键决策、理想情况下应在有威尔逊病经验的专科中心做出的原因。

哪些人风险最高？

最可能出现矛盾性加重的患者具有以下几个共同特征：7

  • 确诊时已有神经症状——震颤、构音障碍、肌张力障碍或明显的精神变化
  • 以青霉胺作为首个螯合剂开始治疗，而非曲恩汀或锌剂
  • 以较高初始剂量开始，而非从低剂量缓慢递增
  • 发病年龄较小，尽管各年龄段均有加重的报告

确诊时仅有肝脏疾病、无神经症状的患者，风险似乎低得多。

可以采取哪些措施来降低风险？

专科指南推荐以下几种策略来最大限度降低风险：8

  1. 对神经型患者选择曲恩汀或锌剂。 现在许多中心在存在神经症状时更倾向于将曲恩汀而非青霉胺作为一线药物，正是因为其加重风险较低。
  2. 从低剂量开始，缓慢递增。 从较低剂量开始并逐渐增加，给身体适应的时间，可能减少铜重新分布的幅度。
  3. 在治疗启动的最初几周密切监测。 在启动阶段，每次就诊都应正式评估神经功能，以便尽早发现任何加重，并调整治疗计划。
  4. 对特定患者考虑使用锌剂。 对于神经症状较轻，或因青霉胺加重而需要转换治疗的患者，锌剂可作为过渡用药。

来自印度的一项2022年病例系列记录了使用青霉胺后出现神经症状加重的威尔逊病儿童和青少年的预后：许多人在转用曲恩汀后有所改善，但恢复程度不一，与加重的严重程度相关。6

如果开始治疗后注意到症状加重，该怎么做

如果开始螯合治疗后症状加重，请及时联系你的专科医生。不要在未经医疗指导的情况下突然停药——突然停止螯合治疗本身也有风险。应具体描述变化情况：

  • 哪些症状加重了，加重了多少
  • 变化是在开始用药后什么时候出现的
  • 症状是在持续加重、保持稳定，还是开始改善

你的专科医生将重新评估你的治疗方案——这可能意味着在密切监测下继续目前的方案、减少剂量、换用不同药物，或在某些情况下暂时调整治疗策略。

关于螯合治疗如何工作以及监测涉及哪些内容，请参阅 medications overview。如果你的问题是关于因感觉良好而停药，另请参阅 stopping medication when you feel fine。

关于保持正确视角

听到治疗可能使情况变得更糟，确实很难接受。但值得记住的是长远目标：螯合治疗的目的是去除造成损害的铜，对大多数患者来说——即使是那些经历早期加重的患者——这一目标在数月至数年内是可以实现的。当加重发生时，它是药物在发挥作用的信号，而不是药物失效的信号。

本文仅供患者教育目的，不构成医疗建议。关于螯合治疗的决策——使用哪种药物、用多大剂量、如何监测——需要由了解你完整临床情况的专科医生来做出。如果你在开始治疗后对症状加重感到担忧，请致电你的专科医生，而不是自行调整用药。

参考文献

  1. Brewer, G.J., C.A. Terry, A.M. Aisen, and G.M. Hill. “Worsening of Neurologic Syndrome in Patients With Wilson’s Disease With Initial Penicillamine Therapy.” Archives of Neurology 44, no. 5 (1987): 490–493. https://doi.org/10.1001/archneur.1987.00520170020016. ↩

  2. Czlonkowska, Anna, et al. “Wilson Disease.” Nature Reviews Disease Primers 4 (2018): 22. https://doi.org/10.1038/s41572-018-0024-5. ↩

  3. Ranjan, A., J. Kalita, V. Kumar, and U.K. Misra. “MRI and Oxidative Stress Markers in Neurological Worsening of Wilson Disease Following Penicillamine.” NeuroToxicology 49 (2015): 45–49. https://doi.org/10.1016/j.neuro.2015.05.004. ↩

  4. Kalita, Jayantee, Vijay Kumar, Satish Chandra, Bishwanath Kumar, and Usha Kant Misra. “Worsening of Wilson Disease Following Penicillamine Therapy.” European Neurology 71, no. 3–4 (2013): 126–131. https://doi.org/10.1159/000355276. ↩

  5. Litwin, Tomasz, Anna Członkowska, and Lukasz Smolinski. “Early Neurological Worsening in Wilson Disease: The Need for an Evidence-Based Definition.” Journal of Hepatology 79, no. 6 (2023): e241–e242. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.06.009. ↩

  6. Kumar, Madhan, T.P. Murugan, Arul P. Lionel, Maya M. Thomas, Pavithra Mannam, and Sangeetha Yoganathan. “Management of Children and Adolescents with Wilson Disease and Neurological Worsening Following D-Penicillamine Therapy.” Annals of Indian Academy of Neurology 25, no. 4 (2022): 698–702. https://doi.org/10.4103/aian.aian_519_21. ↩↩

  7. Schilsky, Michael L., Eve A. Roberts, Jeff M. Bronstein, Anil Dhawan, James P. Hamilton, Anne Marie Rivard, Mary Kay Washington, Karl Heinz Weiss, and Paula C. Zimbrean. “A Multidisciplinary Approach to the Diagnosis and Management of Wilson Disease: 2022 Practice Guidance on Wilson Disease from the American Association for the Study of Liver Diseases.” Hepatology 82, no. 3 (2025): E41–E90. https://doi.org/10.1002/hep.32801. ↩

  8. European Association for the Study of the Liver. “EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s Disease.” Journal of Hepatology 56, no. 3 (2012): 671–685. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2011.11.007. ↩

  9. Kundu, Gopen. “Outcome of Low Dose D-Penicillamine Therapy of Neurologic Wilson Disease.” Journal of the Neurological Sciences 429 (2021): 117874. https://doi.org/10.1016/j.jns.2021.117874. ↩

本文是患者教育内容，不能替代医学建议。请始终就你的诊疗决策与你自己的医生团队沟通。