Mon test génétique montre une seule mutation ATP7B — suis-je porteur(euse) ou pourrais-je développer la maladie de Wilson ?

Si votre test génétique est revenu en montrant une mutation ATP7B, l’explication la plus probable est que vous êtes porteur(euse) : vous avez hérité d’une copie anormale du gène d’un parent et d’une copie normale de l’autre. Pour que la maladie de Wilson se développe, une personne a généralement besoin de deux copies non fonctionnelles d’ATP7B — une de chaque parent.¹ Les porteurs avec une seule mutation clairement pathogène sur une copie n’accumulent pas le cuivre à des niveaux de maladie et ne devraient pas développer de symptômes.

Voilà la bonne nouvelle. Mais il y a quelques nuances à comprendre, car « une mutation » n’est pas toujours aussi simple que cela en a l’air.

La maladie de Wilson est autosomique récessive — ce que cela signifie pour vous

La maladie de Wilson suit ce que les généticiens appellent un schéma d’hérédité autosomique récessif. Pensez-y ainsi : chaque parent transmet une copie du gène ATP7B à chaque enfant. Si vous avez reçu une copie fonctionnelle d’un parent et une copie défectueuse de l’autre, votre copie fonctionnelle unique suffit à maintenir votre métabolisme du cuivre normal.¹²

Ce que les porteurs ne peuvent pas faire, c’est transmettre la maladie de Wilson elle-même à leurs enfants — ils ne peuvent transmettre que la mutation. Vos enfants ne seraient à risque que si votre partenaire porte également une mutation ATP7B, et que l’enfant hérite d’une copie défectueuse de chacun de vous. C’est pourquoi les discussions sur la planification familiale pour les porteurs impliquent souvent le dépistage familial.

Le rapport « une mutation » : ce qu’il signifie réellement

Voici où cela devient un peu plus technique, et pourquoi la formulation exacte de votre rapport est importante. Il y a deux raisons différentes pour lesquelles vous pourriez voir « une mutation ATP7B » sur un rapport génétique :

Scénario A — Porteur(euse) hétérozygote vrai(e). Une mutation pathogène est identifiée sur une copie du chromosome 13. L’autre copie est séquencée et semble normale. C’est la situation classique du porteur, et le consensus médical est que ces personnes ne développent pas la maladie de Wilson.³

Scénario B — Hétérozygote composite avec une deuxième mutation manquée. Parfois, une deuxième mutation existe mais est plus difficile à détecter — par exemple, une grande délétion ou une mutation dans une région que le panel standard ne couvre pas. Dans les cohortes publiées, l’hétérozygotie composite (deux mutations différentes, une sur chaque chromosome) est en réalité assez courante chez les patients atteints de la maladie de Wilson — certaines études la trouvent chez 30 à 40 % des individus affectés.⁴ Si vos tests n’ont regardé que certaines mutations courantes, il est possible (bien que ce ne soit pas la première hypothèse) qu’une deuxième mutation n’ait pas été détectée.

La façon de distinguer ces scénarios est de demander à votre conseiller en génétique si les deux copies du gène ATP7B ont été entièrement séquencées, ou si seulement un panel ciblé de mutations connues a été effectué. En cas de doute, une conversation avec une équipe de génétique ou un spécialiste ayant l’expérience de la maladie de Wilson vaut la peine d’être tenue.

Les porteurs peuvent-ils jamais développer des symptômes ?

Cette question revient souvent dans les communautés en ligne, et la réponse est : rarement et de façon légère, si jamais. Un petit nombre d’études ont examiné les porteurs plus attentivement et ont trouvé des changements subtils dans les enzymes hépatiques ou les paramètres du métabolisme du cuivre chez certains d’entre eux, mais ceux-ci ne progressent généralement pas vers une maladie de Wilson clinique.³⁵

Il n’existe pas de preuve établie que le statut de porteur provoque une maladie hépatique symptomatique, des symptômes neurologiques ou toute autre présentation clinique nécessitant un traitement. Si vous avez des problèmes de santé, il vaut la peine d’enquêter sur ces problèmes par eux-mêmes — mais les attribuer au seul statut de porteur n’est pas étayé par les preuves actuelles.

Qu’en est-il de vos enfants — et de vos frères et sœurs ?

Porter une mutation ATP7B a des implications pour votre famille :

Vos enfants. Chaque enfant a 50 % de chances d’hériter de votre mutation. Si votre partenaire n’a aucune mutation ATP7B (probable s’il/elle n’a aucun antécédent familial et aucun symptôme), le risque de maladie de Wilson pour vos enfants est très faible — ils pourraient être porteurs au plus. Si le statut de porteur de votre partenaire est inconnu, le dépistage familial peut clarifier la situation.⁶

Vos frères et sœurs. Si vous avez hérité d’une mutation d’un parent, il y a 50 % de chances que chaque frère et sœur ait hérité de la même mutation de ce parent. Plus important encore : si ce même parent a également une deuxième mutation sur l’autre copie (ce qui signifie que ce parent a la maladie de Wilson ou est un hétérozygote composite), un frère ou une sœur pourrait avoir hérité de deux mutations. C’est le scénario qui rend le test génétique des frères et sœurs utile après un nouveau diagnostic dans n’importe quelle famille.⁶

Vos parents. L’un de vos parents est également porteur de la mutation que vous portez. Dans de rares cas, ce parent peut avoir deux mutations et avoir une maladie de Wilson non diagnostiquée ou légèrement exprimée — bien que si ce parent est en bonne santé et d’âge moyen, cela soit peu probable.

Ce qui se passe avec votre suivi

Si vous êtes un(e) porteur(euse) confirmé(e) avec une seule mutation clairement pathogène sur un chromosome et un deuxième chromosome normal, les directives actuelles ne recommandent pas de surveillance du cuivre ou de traitement.¹² Vous n’avez pas besoin de suivre un régime spécial pauvre en cuivre. Vous pouvez consommer de l’alcool avec la même modération recommandée pour la population générale — bien que voir alcool et maladie de Wilson pour le contexte sur la santé hépatique en général.

Si votre rapport est ambigu — par exemple, il indique « variant d’incertitude significative » plutôt qu’une mutation clairement pathogène, ou si seulement un panel partiel a été réalisé — c’est une raison de chercher un conseil en génétique avant de supposer que vous êtes simplement porteur(euse).

Questions à poser à votre conseiller en génétique

Apportez celles-ci à votre prochain rendez-vous :

• La séquence codante complète des deux copies du gène ATP7B a-t-elle été testée, ou un panel de mutations connues a-t-il été utilisé ?
• Ma variante identifiée est-elle classifiée comme pathogène, probablement pathogène, ou comme variant d’incertitude significative ?
• Quelle est la probabilité, compte tenu de la méthode de test utilisée, qu’une deuxième mutation ait pu être manquée ?
• Recommandez-vous des tests de la fonction hépatique comme référence de base ?

Ce billet est une éducation pour les patients, pas un avis médical ou génétique. Les rapports génétiques peuvent être complexes, et un conseiller en génétique est la bonne personne pour interpréter votre résultat spécifique dans le contexte de vos antécédents familiaux. Si vous avez des inquiétudes concernant votre résultat, veuillez parler à votre médecin ou à un conseiller en génétique certifié.

Références