Il mio bambino era a rischio per la penicillamina se la stavo prendendo durante la gravidanza?

L’ansia alla base di questa domanda è del tutto comprensibile. Hai assunto un farmaco potente per due decenni e poi sei rimasta incinta — è ovvio che tu voglia sapere cosa ha significato per tuo figlio. Ecco la risposta onesta: la penicillamina comporta un rischio teratogeno, il che significa che può interferire con lo sviluppo fetale, e tale rischio è reale e documentato. Ma non è una certezza, non è una condanna a morte per una gravidanza, e le evidenze mediche — costruite nel corso di molti anni di gestione della malattia di Wilson nelle donne in gravidanza — danno un quadro più sfumato e in definitiva più rassicurante di quanto suggerirebbe una lettura pessimistica del foglietto illustrativo del farmaco.¹

Cosa può fare la penicillamina a un bambino in sviluppo

La penicillamina agisce legando il rame e aiutando il corpo a espellerlo, ma influenza anche la formazione del tessuto connettivo. Questo è lo stesso meccanismo che causa cambiamenti cutanei in alcuni utilizzatori a lungo termine — ed è anche il meccanismo che pone il rischio fetale. Nello specifico, la penicillamina può interferire con la reticolazione del collagene nei tessuti fetali, e un piccolo numero di casi è stato riportato in cui neonati nati da madri in terapia con penicillamina mostravano anomalie del tessuto connettivo — pelle allentata e fragile (cutis laxa), ipermobilità articolare o fragilità cutanea anomala.²

Il primo caso riportato, pubblicato nel 1971, descriveva un bambino nato con un difetto generalizzato del tessuto connettivo dopo che la madre aveva assunto penicillamina per tutta la gravidanza per la malattia di Wilson.² Seguirono successivi case report. Questi casi sono rari, ma hanno stabilito che il farmaco non è completamente sicuro in gravidanza — motivo per cui la penicillamina è il farmaco che i clinici cercano più attivamente di modificare o cambiare durante la gravidanza, quando possibile.

Cosa mostrano le evidenze da coorti più ampie

I singoli case report ti dicono cosa può succedere; i dataset più ampi ti dicono cosa accade tipicamente. Due studi forniscono i numeri più utili.

L’analisi del database tedesco Embryotox di Dathe e colleghi ha esaminato gli esiti delle gravidanze in donne che hanno assunto agenti chelanti (principalmente penicillamina e trientina) durante la gravidanza.³ La maggior parte delle gravidanze in donne in terapia controllata ha dato luogo a neonati sani. Gli autori hanno notato che la malattia di Wilson non trattata durante la gravidanza comporta i propri rischi gravi — scompenso epatico, aborto spontaneo, nascita prematura — il che significa che l’interruzione completa del farmaco non è un’alternativa sicura.³

Il grande studio di coorte multicentrico europeo di Pfeiffenberger e colleghi (2018) ha esaminato 282 gravidanze in 136 donne con malattia di Wilson nell’arco di diversi decenni.¹ Il quadro complessivo era che le donne che avevano mantenuto il trattamento durante la gravidanza — con penicillamina, trientina o zinco — avevano esiti materni e fetali molto migliori rispetto a quelle che non lo avevano fatto. Gli esiti avversi erano più comuni nelle gravidanze non trattate. Le anomalie fetali strutturali attribuibili al farmaco non erano comuni in questa coorte.¹

Una esperienza più piccola da un centro perinatale tedesco, riportata da Reuner e colleghi, ha aggiunto ulteriori evidenze che una gestione attenta — con riduzione della dose dove possibile e monitoraggio ravvicinato — generalmente porta a buoni esiti.⁴

Vent’anni di penicillamina cambiano il quadro?

La risposta breve è: non materialmente. Il rischio fetale della penicillamina riguarda ciò che il farmaco fa ai tessuti fetali durante la gravidanza, non per quanto tempo la madre lo abbia preso prima del concepimento. L’uso materno a lungo termine prima della gravidanza non accumula danni teratogeni nella madre che poi si trasferiscono al feto. La domanda rilevante è: quale dose è stata assunta, e quando, durante la gravidanza stessa?

Tuttavia, 20 anni di penicillamina contano in un aspetto importante: il tuo corpo e la tua malattia si saranno adattati ad essa, e il tuo team clinico avrà una lunga storia dei tuoi studi del rame. Quella storia è effettivamente utile — significa che il tuo team può guardare indietro ai tuoi livelli di rame urinario nel corso degli anni, valutare se la tua malattia è ben controllata e considerare se il farmaco funziona alla dose minima efficace. Un rame ben controllato a una dose stabile, possibilmente ridotta, comporta un rischio inferiore rispetto a una malattia mal controllata.⁵

Cosa raccomandano gli specialisti durante la gravidanza

Le linee guida attuali, incluse la Guida Pratica AASLD 2022 e le linee guida EASL, raccomandano che le donne con malattia di Wilson non interrompano il trattamento durante la gravidanza — perché l’accumulo incontrollato di rame durante la gravidanza è pericoloso sia per la madre che per il bambino.⁵⁶ L’approccio è invece:

• Riduzione della dose, dove possibile: alcuni specialisti mirano a ridurre la penicillamina alla dose minima che mantiene il controllo del rame durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre quando avviene l’organogenesi.
• Passaggio a un’alternativa: la trientina è generalmente considerata con un rischio teratogeno inferiore rispetto alla penicillamina, e lo zinco viene talvolta considerato per la manutenzione nelle donne ben controllate prima del concepimento. Il passaggio dovrebbe essere fatto prima o molto presto durante la gravidanza, non durante.
• Monitoraggio ravvicinato: studi del rame regolari (rame urinario, ceruloplasmina sierica), test della funzionalità epatica ed ecografia fetale.

Se sei rimasta in terapia con penicillamina per tutta la gravidanza perché interrompere o cambiare farmaco non era fattibile o raccomandato dal tuo team all’epoca, stavi seguendo il principio che la malattia non trattata è più pericolosa della malattia trattata. Questa è la posizione riflessa in tutte le principali evidenze esaminate sopra.

Cosa discutere con il tuo team ora

Se il tuo bambino è già nato e stai guardando indietro a questa domanda, ci sono alcuni punti pratici:

• Il pediatra del tuo bambino dovrebbe essere a conoscenza dell’esposizione in utero alla penicillamina. La maggior parte dei neonati esposti è normale alla nascita e ha uno sviluppo normale. Gli effetti sul tessuto connettivo descritti nei case report erano evidenti alla nascita; non è qualcosa che emerge anni dopo.
• Se eventuali risultati cutanei o articolari descritti sono stati notati durante il controllo neonatale del tuo bambino, dovrebbero già essere nella cartella. Se il pediatra non ha trovato nulla di preoccupante, questo è una rassicurazione significativa.
• La malattia di Wilson è autosomica recessiva — tuo figlio non può sviluppare la malattia di Wilson a meno che non abbia ereditato una variante ATP7B da ciascun genitore. Se non sei sicura dello stato di portatore del tuo partner, la pagina screening familiare spiega come funziona il test del portatore e quando è importante.

Per l’argomento più ampio della gestione della malattia di Wilson durante la gravidanza — incluse le scelte dei farmaci, il monitoraggio trimestre per trimestre e cosa dire al tuo team ostetrico — la pagina dedicata alla gravidanza copre questo in modo completo.

La conclusione onesta

La penicillamina comporta un rischio teratogeno reale, e tale rischio è noto da più di 50 anni. Ma è un rischio che si manifesta in una minoranza di gravidanze esposte, e le evidenze degli studi di coorte su larga scala mostrano che la maggior parte delle donne che gestiscono attentamente la malattia di Wilson durante la gravidanza — con il trattamento mantenuto a dosi controllate — partorisce bambini sani.¹³ La decisione di non interrompere il trattamento si basa sull’evidenza che la malattia non trattata è più pericolosa del farmaco. Quel calcolo non garantisce un esito perfetto, ma rappresenta le migliori linee guida disponibili. Se tuo figlio è nato sano, questo è genuinamente un buon esito, non un incidente statistico.

Questa pagina è educazione per il paziente. Non sostituisce una conversazione con il tuo epatologo, il tuo ostetrico e il pediatra di tuo figlio, che conoscono la tua storia specifica e possono consigliarti direttamente.

Bibliografia