Pourquoi mon tremblement a-t-il empiré après avoir commencé la D-pénicillamine — et va-t-il s'inverser ?

Question

Living with Wilson · Accepted Answer

L'aggravation neurologique après le début de la D-pénicillamine est une complication reconnue de la maladie de Wilson, survenant chez environ un patient sur cinq avec atteinte neurologique ; le médicament peut être en cause, et passer à la trientine ou au zinc conduit souvent à une récupération partielle ou totale sur plusieurs mois.

Si votre tremblement — ou d’autres symptômes neurologiques — est devenu nettement plus prononcé dans les semaines suivant le début de la D-pénicillamine, vous n’imaginez presque certainement pas les choses, et le médicament a très probablement joué un rôle. C’est l’une des expériences les plus angoissantes que peuvent vivre les patients atteints de la maladie de Wilson neurologique : vous commencez ce qui devrait être un traitement utile, et vous empirez plutôt. Cela a un nom — aggravation neurologique — et cela arrive à un nombre significatif de patients.

Les choses importantes à savoir dès le départ : c’est une complication reconnue, pas un signe que votre maladie de Wilson est intraitable. Pour la plupart des patients qui la vivent, l’état neurologique se stabilise, et beaucoup s’améliorent — parfois substantiellement — après un changement de traitement. La récupération peut prendre des mois, et elle est rarement immédiate, mais elle est réelle.¹

Pourquoi la D-pénicillamine aggrave-t-elle certains patients ?

L’explication dominante est quelque chose appelé « redistribution du cuivre ». La D-pénicillamine est un puissant chélateur du cuivre — elle lie le cuivre dans les tissus et le tire dans la circulation sanguine pour excrétion par les reins. Quand le traitement commence, cela se produit rapidement, et plus de cuivre devient transitoirement disponible dans la circulation.² Chez les patients qui ont déjà une atteinte neurologique, cette montée de cuivre mobilisé est supposée atteindre le cerveau, aggravant temporairement les mêmes symptômes que le médicament est censé finalement améliorer.

Ce mécanisme est cohérent avec ce que les chercheurs et cliniciens ont observé : l’aggravation neurologique est plus susceptible de se produire à des doses initiales plus élevées, chez des patients avec une maladie neurologique établie au départ, et dans les premières semaines de traitement avant que l’excrétion ne rattrape.³ Elle est moins courante chez les patients qui se présentent avec une maladie purement hépatique.

Ranjan et ses collègues ont documenté des modifications IRM parallèlement à des marqueurs de stress oxydatif chez des patients dont l’état neurologique s’est aggravé après la D-pénicillamine, fournissant des preuves supplémentaires que le mécanisme implique une mobilisation aiguë du cuivre affectant le tissu cérébral.⁴

Quelle est sa fréquence ?

Des études et des séries de cas suggèrent que l’aggravation neurologique après le début de la D-pénicillamine survient chez environ 10 à 50 % des patients atteints de maladie de Wilson neurologique, selon la façon dont elle est définie et mesurée. Une analyse systématique de Mohr et ses collègues a proposé des classifications plus claires pour distinguer l’aggravation transitoire de la détérioration soutenue, et a constaté que les résultats variaient considérablement selon ce qui était fait ensuite.¹

Kalita et ses collègues ont décrit une série de patients chez lesquels l’aggravation était suffisamment sévère pour provoquer un déclin fonctionnel significatif, soulignant l’importance de la reconnaissance précoce et des changements de traitement.⁵

Est-ce définitivement le médicament, ou ma maladie qui progresse ?

C’est une question réelle et difficile. La maladie de Wilson elle-même peut progresser avant que le traitement n’ait eu le temps d’agir. Distinguer l’aggravation induite par le médicament de la progression de la maladie est difficile, et c’est l’une des raisons pour lesquelles la maladie de Wilson neurologique est mieux gérée par des équipes ayant de l’expérience avec cette condition.

Les indices qui pointent vers la D-pénicillamine comme cause comprennent :

L’aggravation a débuté dans les jours à semaines suivant le début du médicament
Le schéma des symptômes est similaire à ce qui était déjà présent, plutôt que de nouveaux symptômes dans des zones différentes
Vous n’aviez pas encore atteint des niveaux adéquats d’excrétion de cuivre avant que l’aggravation ne survienne
Les choses se stabilisent quand la dose est réduite ou le médicament changé

Votre spécialiste peut également utiliser des IRM en série, des bilans de cuivre répétés, et des échelles de cotation neurologique pour suivre ce qui se passe et trancher.

Que se passe-t-il ensuite — et vais-je récupérer ?

La réponse la plus courante, quand la D-pénicillamine est identifiée comme causant une aggravation neurologique, est soit de réduire drastiquement la dose, soit de passer à un agent différent.⁶ Les deux principales alternatives sont :

Trientine : Ce chélateur retire aussi le cuivre par les urines, mais les données suggèrent qu’il mobilise le cuivre plus progressivement que la D-pénicillamine. Il est devenu l’agent préféré pour initier le traitement chez les patients atteints de maladie de Wilson neurologique précisément parce que le risque d’aggravation semble plus faible.⁷ Passer de la D-pénicillamine à la trientine chez un patient qui a empiré est une approche raisonnable et bien fondée.

Zinc : Dans certains cas, en particulier quand l’aggravation a été sévère, les sels de zinc peuvent être commencés à la place ou en parallèle d’un chélateur à faible dose. Le zinc fonctionne différemment — il bloque l’absorption du cuivre de l’intestin plutôt que de mobiliser les réserves existantes — et ne comporte donc pas le même risque de redistribution. Il agit plus lentement mais peut permettre une stabilité neurologique pendant que les taux de cuivre se normalisent progressivement.

Kumar et ses collègues ont examiné les stratégies de prise en charge des enfants et adolescents ayant empiré sous D-pénicillamine et ont constaté que le passage à la trientine ou au zinc conduisait à une stabilisation neurologique dans la plupart des cas, avec une récupération partielle ou complète sur plusieurs mois.⁶

Les délais de récupération sont frustrantement lents. La maladie de Wilson neurologique répond au traitement au rythme de la récupération nerveuse et de l’élimination du cuivre, pas en quelques jours. Certains patients voient une amélioration significative dans les trois à six mois suivant le changement de thérapie ; d’autres prennent considérablement plus de temps. Une petite proportion de patients, en particulier ceux avec l’aggravation initiale la plus sévère, ne récupèrent pas complètement jusqu’à leur niveau de base d’avant le médicament — ce qui est en partie pourquoi prévenir cette complication par une prescription prudente est si important.¹

Qu’en est-il des données pour une faible dose de D-pénicillamine plutôt que de changer ?

Certains spécialistes préfèrent continuer la D-pénicillamine mais à une dose initiale beaucoup plus faible, avec une escalade très lente, plutôt que de changer entièrement de médicament. Kundu a publié des données longitudinales sur des patients atteints de maladie de Wilson neurologique traités avec de la D-pénicillamine à faible dose et a trouvé des résultats raisonnables dans un sous-ensemble de patients, suggérant que la gestion de la dose — pas seulement le choix du médicament — fait partie du tableau.⁸

Cette approche est controversée et non universellement recommandée. Le guide de pratique AASLD 2022 penche vers la trientine comme premier agent de choix dans les présentations neurologiques spécifiquement parce que le risque d’aggravation est plus faible dès le départ.⁷

Ce que vous devriez faire maintenant

Si votre tremblement ou d’autres symptômes neurologiques se sont aggravés depuis le début de la D-pénicillamine :

Contactez rapidement votre spécialiste — n’attendez pas votre prochain rendez-vous prévu.
N’arrêtez pas le médicament sans guidance — l’arrêt brutal de toute thérapie visant à réduire le cuivre peut être déstabilisant.
Demandez spécifiquement un passage à la trientine, et sur la surveillance qui peut être effectuée pour suivre votre trajectoire.

C’est aussi une situation où un deuxième avis d’un centre qui voit un grand volume de patients atteints de la maladie de Wilson est tout à fait raisonnable. La gestion de l’aggravation neurologique est nuancée et bénéficie d’un regard expérimenté.

Voir aperçu des médicaments pour une comparaison plus large de la façon dont la D-pénicillamine et la trientine diffèrent, et ce qu’il faut dire à votre médecin pour savoir comment décrire clairement vos symptômes lors de votre rendez-vous.

Cet article est à des fins éducatives pour les patients uniquement. Si vous ressentez des symptômes neurologiques nouveaux ou aggravés après avoir commencé un médicament pour la maladie de Wilson, contactez votre équipe médicale. N’ajustez pas votre médicament de votre propre chef.

Références

Mohr, Isabelle, Johanna Pfeiffenberger, Ilse Eker, and Uta Merle. “Neurological Worsening in Wilson Disease — Clinical Classification and Outcome.” Journal of Hepatology 79, no. 2 (2023): 321–328. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.04.007. ↩↩↩
Czlonkowska, Anna, Michael Litwin, Piotr Dziezyc, et al. “Wilson Disease.” Nature Reviews Disease Primers 4, no. 1 (2018). https://doi.org/10.1038/s41572-018-0024-5. ↩
Litwin, Tomasz, Anna Członkowska, and Bartosz Smolinski. “Early Neurological Worsening in Wilson Disease: The Need for an Evidence-Based Definition.” Journal of Hepatology 79, no. 6 (2023): e241–e242. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.06.009. ↩
Ranjan, Priya, Jayantee Kalita, Usha Kumar, and Uday K. Misra. “MRI and Oxidative Stress Markers in Neurological Worsening of Wilson Disease following Penicillamine.” NeuroToxicology 49 (2015): 45–49. https://doi.org/10.1016/j.neuro.2015.05.004. ↩
Kalita, Jayantee, Usha Kumar, Sushil Chandra, and Uday K. Kumar. “Worsening of Wilson Disease following Penicillamine Therapy.” European Neurology 71, no. 3–4 (2013): 126–131. https://doi.org/10.1159/000355276. ↩
Kumar, Ranjith, Shan Murugan, and Leslie Lionel. “Management of Children and Adolescents with Wilson Disease and Neurological Worsening Following D-Penicillamine Therapy.” Annals of Indian Academy of Neurology 25, no. 4 (2022): 698–702. https://doi.org/10.4103/aian.aian_519_21. ↩↩
Schilsky, Michael L., Eve A. Roberts, Jane M. Bronstein, et al. “A Multidisciplinary Approach to the Diagnosis and Management of Wilson Disease: 2022 Practice Guidance on Wilson Disease from the American Association for the Study of Liver Diseases.” Hepatology 82, no. 3 (2022): E41–E90. https://doi.org/10.1002/hep.32801. ↩↩
Kundu, Biman. “Outcome of Low Dose D-Penicillamine Therapy of Neurologic Wilson Disease — A Longitudinal Observational Study.” Journal of the Neurological Sciences 429 (2021): 117874. https://doi.org/10.1016/j.jns.2021.117874. ↩
Alkhouri, Naim, Regino Gonzalez-Peralta, and Valentina Medici. “Wilson Disease: A Summary of the Updated AASLD Practice Guidance.” Hepatology Communications 7, no. 6 (2023). https://doi.org/10.1097/hc9.0000000000000150. ↩
EASL Clinical Practice Guidelines. “Wilson’s Disease.” Journal of Hepatology 56 (2012): 671–685. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2011.11.007. ↩