服用D-青霉胺20年后怀孕——我的孩子有风险吗？

这个问题背后的焦虑完全可以理解。你服用了一种强效药物长达二十年，然后怀了孕——当然想知道这对孩子意味着什么。诚实的答案是：D-青霉胺确实具有致畸性，意味着它可能干扰胎儿发育，这种风险是真实的，有记录的。但这不是必然发生的，不是怀孕的判决书，而且多年来管理妊娠期威尔逊病所积累的医学证据，呈现出一幅比单纯看最坏情况药品说明书更为细致、最终更令人宽慰的图景。¹

D-青霉胺对发育中胎儿的影响

D-青霉胺通过结合铜并帮助身体将其排出来发挥作用，但它同时也影响结缔组织的形成。这与部分长期使用者出现皮肤改变的机制相同——也正是它对胎儿构成风险的机制所在。具体来说，D-青霉胺可能干扰胎儿组织中的胶原蛋白交联，已有少量病例报告描述了母亲在妊娠期服用D-青霉胺后所生婴儿出现结缔组织异常——皮肤松弛、脆弱（皮肤松弛症）、关节过度活动或皮肤异常脆弱。²

1971年报告的首例病例描述了一名母亲在整个妊娠期服用D-青霉胺治疗威尔逊病后，生下了一名全身性结缔组织缺陷婴儿。² 此后陆续有病例报告。这些案例属于罕见，但已足以确认该药物在妊娠期间并非完全安全——这也是临床医生在可能的情况下最积极地对妊娠期用药进行调整或转换的原因。

大型队列研究的结论

个案报告告诉你可能发生什么；大型数据集告诉你通常会发生什么。有两项研究提供了最有价值的数据。

Dathe等人对德国Embryotox数据库的分析，研究了在妊娠期服用螯合剂（主要是D-青霉胺和曲恩汀）的女性的妊娠结局。³ 接受控制性治疗的女性的大多数妊娠都顺利生下了健康婴儿。作者指出，妊娠期未经治疗的威尔逊病本身也存在严重风险——包括肝脏失代偿、流产、早产——这意味着完全停药并非安全的替代方案。³

Pfeiffenberger等人（2018年）开展的大型欧洲多中心队列研究，历经数十年回顾了136名威尔逊病女性的282次妊娠。¹ 总体情况是：在整个妊娠期坚持治疗的女性——无论使用D-青霉胺、曲恩汀还是锌剂——母婴结局均显著优于未坚持治疗者。不良结局在未治疗妊娠中更为常见。该队列中，可归因于药物的胎儿结构异常并不常见。¹

Reuner等人来自一家德国围产期中心的小规模经验，进一步提供了证据，表明仔细管理——在可能的情况下减量并密切监测——通常能带来良好结局。⁴

服药20年是否改变了风险判断？

简短的答案是：在实质层面，不会。D-青霉胺对胎儿的风险，与妊娠期间使用的药物对胎儿组织的影响有关，而与母亲在受孕前服药多少年无关。长期服药不会在母体内积累致畸性损伤，再传递给胎儿。真正的关键问题是：妊娠本身期间，服用了多少剂量、以及在什么阶段。

然而，20年的D-青霉胺用药史在另一个重要方面确实有意义：你的身体和你的疾病已经适应了这种药物，你的临床团队拥有你的长期铜监测记录。这段历史实际上是有用的——它意味着你的团队可以回顾多年来的尿铜水平，评估疾病是否控制良好，并判断药物是否在最低有效剂量下发挥作用。铜控制良好、剂量稳定（且可能有所减量）的情况，比疾病控制不良时的风险更低。⁵

专科医生对妊娠期间的建议

包括AASLD 2022实践指南和EASL指南在内的现行指南建议，威尔逊病女性不应在妊娠期停止治疗——因为妊娠期铜积累失控对母亲和胎儿都是危险的。⁵⁶ 对应的做法是：

• 尽可能减量：部分专科医生在有机会的情况下，力求在妊娠期间——尤其是器官形成发生的妊娠早期——将D-青霉胺减至维持铜控制的最低剂量。
• 换用替代药物：曲恩汀通常被认为致畸风险低于D-青霉胺，对于受孕前已控制良好的女性，有时也会考虑使用锌剂进行维持治疗。换药应在妊娠前或妊娠极早期进行，而非妊娠过程中。
• 密切监测：定期检测铜指标（尿铜、血清铜蓝蛋白）、肝功能以及胎儿超声。

若你在整个妊娠期间坚持服用D-青霉胺，是因为停药或换药在当时并不可行或未被你的团队推荐，那么你遵循的是「未经治疗的疾病比治疗本身更危险」这一原则。这正是上述所有证据综述所反映的立场。

现在与你的医疗团队讨论什么

若你的宝宝已经出生，而你正在回顾这个问题，有几点实际建议：

• 你的孩子的儿科医生应了解宫内D-青霉胺暴露情况。大多数暴露的婴儿出生时和发育过程中均属正常。病例报告中描述的结缔组织改变在出生时即已显现；它们不是多年后才出现的问题。
• 若在宝宝的新生儿检查中，儿科医生未发现上述皮肤或关节方面的异常，这本身就是有意义的安慰。
• 威尔逊病是常染色体隐性遗传——你的孩子必须从父母双方各遗传一个ATP7B变异才会患病。若你不确定你的伴侣的携带者状态，家庭筛查页面解释了携带者检测的运作方式以及何时重要。

关于威尔逊病整个妊娠期管理的完整讨论——包括药物选择、逐孕期监测以及如何告知产科团队——请参阅专题妊娠期页面。

坦诚的结论

D-青霉胺具有真实的致畸风险，而且这种风险已被知晓超过50年。但它是在少数暴露妊娠中显现的风险，大型队列研究的证据表明：在有效控制剂量下认真管理威尔逊病度过妊娠的大多数女性，都生下了健康的孩子。¹³ 不停止治疗的决定，基于的是未经治疗的疾病比药物更危险的循证判断。这种权衡不能保证完美结局，但它代表着目前最佳的可用指导。若你的孩子健康出生，这是一个真正的好结局，而非统计学上的偶然。

本页面为患者教育内容，不替代与你的肝病科医生、产科医生以及孩子的儿科医生的直接沟通，他们了解你的具体情况，可以直接为你提供建议。

参考文献